El PCR como método de apoyo para la investigación de ELA

En una de las variantes de Esclerosis Lateral Amiotrófica: ALS4, se observó que varias familias presentaban algunos miembros con ELA, y todos presentaban anomalías en el cromosoma 9q34. Se ha utilizado la técnica de Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR) para identificar los genes afectados en este segmento cromosómico, así tambien como el vínculo que tienen entre estas familias. Se usó 340 exones del sector y 19 genes candidatos para mutación. Los 340 exones no mostraron daños en el cromosoma 9. Cuando se examinó la secuencia de los 19 genes candidatos, se halló una mutacion en uno de los exones del gen SETX para senataxina.

Explicación del procedimiento de PCR realizado
para la identificación del gen SETX mutado en
la variante ALS4 de Esclerosis Lateral Amiotrófica

Bibliografía:

• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1182077/
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Genbank/ 

Esclerosis Lateral Amiotrófica: Influencia de la Epigenética

Son diversos los mecanismos epigenéticos para el control de la expresión génica. Según nuevos estudios, éstos podrían tener un papel fundamental en el tratamiento de esta enfermedad, al igual que para otros transtornos neurodegenerativos, el cual consiste en la inhibición de Proteínas Desacetiladoras de Histona por medio de una Proteina Inhibidora de Desacetilasa de Histona llamada Fenilbutirato (PBA) en conjunto con un antioxidante catalítico AEOL 10150, aplicado a un modelo transgénico de ratón de Esclerosis Lateral Amiotrófica. Se constató que se logró una protección contra los agentes de stress oxidativo y de apoptosis en las neuronas, permitiendo ir pensando en una alternativa de terapia para la Esclerosis Lateral Amiotrófica familiar por mutación en el gen SOD1 que codifica la Superóxido Dismutasa de Cu/Zn.

Efecto de la acetilación y desacetilación de las histonas en las células
nerviosas. Estos procesos son muy importantes para la protección,
el crecmiento y tambien juegan un papel anti-inflamatorio.

Proceso de Metilación del ADN y Acetilación-Desacetilación de las Histonas.
Las dos juegan un papel imprescindible en la expresión genética, principalmente
en la trascripción y replicación.

Bibliografía:

• http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166223609001337
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16289867
• http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1474442209702625

La Traducción del RNA en Esclerosis Lateral Amiotrófica

Varios estudios se han realizado en torno a la relación de todo el metabolismo y función de RNA en las neuronas motoras de los pacientes con Esclerosis Lateral Amiotrófica. Existe gran evidencia de que en la mayoría de las personas que padecen ELA familiar, que incluyen principalmente mutaciones en los genes SETX, FUS/TLS, TDP-43, SOD1 y ANG, afectan directamente en el proceso de transcripción de genes y en el empalme del pre-mRNA, asi como también afecta a la traducción del RNA. Este daño a las proteínas de unión al RNA y sus efectos llevan directamente a una nueva visión de este trastorno como una anomalía del metabolismo del RNA para nuevos tratamientos y terapias.

Metabolismo del RNA en una neurona afectada por ELA,
se indican los puntos afectados, acentuando la transcripción
y la traducción.

Los poliribosomas contribuyen a la formación
y estabilización de los gránulos de stress (SG) para
afrontar el transtorno del metabolismo del
mRNA, formando ribosomas 48s.

Juegan un papel inportante los miRNA (micro RNA),
ya que para realizar su correcta función en la célula debe unirse
al FUS y al TDP-43 para unirse al mRNA y así dar la señal
para degradarlo. Si la unión es eficaz, el mRNA se degrada,
y si la unión es incompleta, el mRNA es destinado a los
gránulos de stress.

Bibliografía

• http://www.jns-journal.com/article/S0022-510X(09)00889-2/abstract
• http://www.nature.com/ng/journal/v38/n4/full/ng1742.html
• http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022510X09008892

Esclerosis Lateral Amiotrófica vista desde la Transcripción: Daños y Relación

Mutaciones encontradas en pacientes con ELA afectan de manera crucial en la regulación de la transcripción y de otras funciones genéticas y nucleares en las neuronas motoras espinales y cerebrales, provocando inclusiones de las proteínas anómalas codificadas por estos genes mutantes y la consecutiva degeneración celular. Éstos genes son el gen FUS para la proteína de uníón al RNA FUS (Fused in sarcoma) y el gen TARDP que codifica la proteína de unión al ADN TAR de 43 kDa (TDP-43). 

Inclusiones citoplasmáticas inmunoreactivas de la proteína FUS anómala 
detectadas en neuronas motoras inferiores. Aparte de pruebas para
mutación del gen FUS, también se realizó para otros genes en ELA
como el SOD1.

Células de la médula espinal de un paciente con ELA, con métodos
inmunoreactivos se localizó inclusiones de la proteína TDP-43
anómala con un defecto de fosforilación, esa es la explicación
de su amontonamiento citoplasmático.

 Bibliografía:

• http://www.sciencemag.org/content/323/5918/1208.full
• http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006291X06023187
• http://www.sciencemag.org/content/319/5870/1668.short

Genes desdecadenantes de ELA

La Esclerosis Lateral Amiotrófica no es de un solo origen, y debido a esto tenemos varias etiologías. Para algunas formas de ELA ya se han encontrado los genes anómalos, los principales son:

Identificación del gen SETX

• Gen SOD1: Codifica la Superóxido Dismutasa. Importante para las neuronas motoras.  Principalmente en ELA familiar. 

• Gen ALS2: Codifica instrucciones para proteína Alsina. Una de sus funciones es activar GTPasas en neuronas motoras del cerebro y médula espinal. Varias mutaciones se han encontrado en ELA juvenil, así como también en formas de ELA que aparecen en la niñez.

• Gen SETX: Codifica Senataxina en neuronas cerebrales y espinales. Importante helicasa que participa en corrección de DNA y producción de RNA. Mutaciones presentes en tipos de ELA familiar y juvenil

• Gen C9orf72: Codifica una proteína encontrada en varios tejidos. Ha sido ubicada en varios sectores del cerebro  y está presente en las neuronas cerca de la terminal presináptica y cerca del núcleo. Su mutación se manifiesta en ELA familiar.

Tambien encontramos anomalías en los genes TARDBP, FUS, ANG y VAPB.

Cabe recalcar que para ELA espontánea, puede estar presente una variante de cualquiera de estos genes mencionados anteriormente, y según estudios recientes, una variante del gen  FLJ10986 marcaría tendencia a la enfermedad en los pacientes. 

Bibliografía:

• http://www.medterms.com/script/main/art.asp?articlekey=34048

• http://ghr.nlm.nih.gov/gene/ALS2

• http://ghr.nlm.nih.gov/gene/SETX

• http://ghr.nlm.nih.gov/gene/C9orf72

• http://ghr.nlm.nih.gov/condition/amyotrophic-lateral-sclerosis

• http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa070174

• http://archneur.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=581269

• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1182077/

Pruebas para Esclerosis Lateral Amiotrófica

Siendo una enfermedad cuyas manifestaciones clínicas aparecen lenta y tardíamente y desde el principio son ya de gran impacto en el sistema nervioso periférico, este trastorno no nos permite diagnosticarlo antes del aparecimiento de sus signos y síntomas. Sin embargo, cuando se presume ELA, hay gran cantidad de pruebas que nos permiten identificarlo. Como principales tenemos:

Electromiograma, sirve como prueba
para gran cantidad de enfermedades
neurodegenerativas

• Tamizaje: Se utiliza el electroneuromiograma para verificar el estado de la transmisión y la actividad eléctrica, tanto de músculos como los nervios que los inervan.
  
  
• Confirmatoria: Son pruebas genéticas específicas que son de mayor utilidad para Esclerosis Lateral Amiotrófica familiar, buscando mutaciones del gen SOD1 para la Super Oxido Dismutasa.

Bibliografía y lugares de consulta para mayor información:

Esclerosis Lateral Amiotrófica:
http://espanol.ninds.nih.gov/trastornos/esclerosis_lateral_amiotrofica.htm
Estudios del gen SOD1 en ELA:
http://europepmc.org/abstract/MED/8351519/reload=0;jsessionid=xj4Gk6jF63aPDeux3o40.16
Electromiograma:
http://www.mapfre.com/salud/es/cinformativo/electromiogramas.shtml

Bienvenidos!

De parte del autor, se les da la más cordial bienvenida a todos los lectores que ávidos por buscar conocimiento e información sobre esta enfermedad han llegado hasta este blog. Les aseguro que todo lo que se publique será de gran utilidad para el entendimiento de la Esclerosis Lateral Amiotrófica. Aunque su nombre suene poco familiar, es una enfermedad que hemos visto frecuentemente. ¿Por qué? El físico teórico, cosmólogo y científico más importante de este siglo, el Dr. Stephen Hawking,  padece de este proceso degenerativo, el cual se lo diagnosticó a sus 21 años y desde entonces ha llevado una lucha intensa por sobrellevar las duras consecuencias de la degeneración de su sistema nervioso motor y de su sistema muscular.

La Esclerosis Laterial Amiotrófica sigue siendo una enfermedad que todavía no tiene un tratamiento efectivo y concreto que pueda decir que la "cure", sólo se han desarrollado maneras para hacer que la degeneración disminuya su velocidad y su agresividad, permitiendo brindar una mejor calidad de vida al paciente. Sin embargo, con el progreso del entendimiento de este síndrome y con los nuevos avances  en técnicas, terapias y tratamientos a nivel tisular, celular, genético y molecular, salen a la luz varias posibilidades que podrían asegurar una vía eficaz para poder tratarla. ¡Hay que seguir investigando!