Análisis: Niveles afectados en Esclerosis Lateral Amiotrófica

NIVELES MOLECULARES AFECTADOS EN
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA

A continuación explicaremos brevemente los mecanismos por los cuales la Esclerosis Lateral Amiotrófica puede manifestarse en el paciente, con sus diversos síntomas y en los diferentes niveles moleculares. Hay que poner mucha atención a los genes, los cuales pueden presentar una mutación que desencadene ELA o que predisponga a tener esta enfermedad de manera esporádica.

NIVEL	AFECCIÓN
GENÓMICO	1.       ALS2 (cromosoma 2q33.1) 2.       ANG (cromosoma 14q11.1-q11.2) 3.       C9orf72 (cromosoma 9p21.2) 4.       DCTN1 (cromosoma 2p13) 5.       FUS (cromosoma 16p11.2) 6.       SETX (cromosoma 9q34.13) 7.       SMN1 (cromosoma 5q13.2 8.       SOD1 (cromosoma 21q22.11) 9.       TARDBP (cromosoma 1p36.22) 10.    UBQLN2 (cromosoma Xp11.2)
EPIGENÓMICO	Stress oxidativo neuronal, agentes infecciosos, disfunción del sistema inmunitario, la herencia, las sustancias tóxicas, los desequilibrios metabólicos y la desnutrición
REPLICACIÓN	·         Alteración de la reparación del ADN por medio de helicasas en sectores codificantes importantes para la neurona: transporte axónico, enzimas, etc.6-1 ·         Alteración de elementos importantes para el ciclo celular y activación de apoptosis1
TRANSCRIPCIÓN	·         Alteración de proteínas de unión al ADN y alteración de la transcripción2-5-7-9
POST TRANSCRIPCIONAL	·         Splicing anómalo de mRNA5 ·         Producción de miRNA que conduce prematuramente al mRNA a degradación por los cuerpos de procesamiento5
TRADUCCIONAL	·         Disminución de producción de proteínas específicas para el funcionamiento neuronal3-8 ·         Gránulos de stress que no permiten llegar al mRNA a tiempo6
PROTEÓMICO	·         Proteínas anómalas para el transporte axónico.4-8 ·         Inclusiones citoplasmáticas degenerativas de proteínas mal traducidas o mal plegadas, con la respectiva ausencia de sus funciones 5-9 ·         Alteración de la degradación protéica por el mecanismo de la Ubiquitina y Ubiquilina10
RESULTADO	DEGENERACIÓN DE LAS NEURONAS MOTORAS Y POSTERIOR ATROFIA MUSCULAR.

BIBLIOGRAFÍA

• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1450/
• http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022510X09008892 
• http://ghr.nlm.nih.gov/condition/amyotrophic-lateral-sclerosis
• http://www.sciencemag.org/content/323/5918/1208.full
• http://ghr.nlm.nih.gov/gene/ALS2
• http://ghr.nlm.nih.gov/gene/ANG
• http://ghr.nlm.nih.gov/gene/C9orf72
• http://ghr.nlm.nih.gov/gene/DCTN1
• http://ghr.nlm.nih.gov/gene/FUS
• http://ghr.nlm.nih.gov/gene/SETX
• http://ghr.nlm.nih.gov/gene/SMN1
• http://ghr.nlm.nih.gov/gene/SOD1
• http://ghr.nlm.nih.gov/gene/TARDBP
• http://ghr.nlm.nih.gov/gene/UBQLN2

Esclerosis Lateral Amiotrófica: Influencia de la Epigenética

Son diversos los mecanismos epigenéticos para el control de la expresión génica. Según nuevos estudios, éstos podrían tener un papel fundamental en el tratamiento de esta enfermedad, al igual que para otros transtornos neurodegenerativos, el cual consiste en la inhibición de Proteínas Desacetiladoras de Histona por medio de una Proteina Inhibidora de Desacetilasa de Histona llamada Fenilbutirato (PBA) en conjunto con un antioxidante catalítico AEOL 10150, aplicado a un modelo transgénico de ratón de Esclerosis Lateral Amiotrófica. Se constató que se logró una protección contra los agentes de stress oxidativo y de apoptosis en las neuronas, permitiendo ir pensando en una alternativa de terapia para la Esclerosis Lateral Amiotrófica familiar por mutación en el gen SOD1 que codifica la Superóxido Dismutasa de Cu/Zn.

Efecto de la acetilación y desacetilación de las histonas en las células
nerviosas. Estos procesos son muy importantes para la protección,
el crecmiento y tambien juegan un papel anti-inflamatorio.

Proceso de Metilación del ADN y Acetilación-Desacetilación de las Histonas.
Las dos juegan un papel imprescindible en la expresión genética, principalmente
en la trascripción y replicación.

Bibliografía:

• http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166223609001337
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16289867
• http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1474442209702625

Genes desdecadenantes de ELA

La Esclerosis Lateral Amiotrófica no es de un solo origen, y debido a esto tenemos varias etiologías. Para algunas formas de ELA ya se han encontrado los genes anómalos, los principales son:

Identificación del gen SETX

• Gen SOD1: Codifica la Superóxido Dismutasa. Importante para las neuronas motoras.  Principalmente en ELA familiar. 

• Gen ALS2: Codifica instrucciones para proteína Alsina. Una de sus funciones es activar GTPasas en neuronas motoras del cerebro y médula espinal. Varias mutaciones se han encontrado en ELA juvenil, así como también en formas de ELA que aparecen en la niñez.

• Gen SETX: Codifica Senataxina en neuronas cerebrales y espinales. Importante helicasa que participa en corrección de DNA y producción de RNA. Mutaciones presentes en tipos de ELA familiar y juvenil

• Gen C9orf72: Codifica una proteína encontrada en varios tejidos. Ha sido ubicada en varios sectores del cerebro  y está presente en las neuronas cerca de la terminal presináptica y cerca del núcleo. Su mutación se manifiesta en ELA familiar.

Tambien encontramos anomalías en los genes TARDBP, FUS, ANG y VAPB.

Cabe recalcar que para ELA espontánea, puede estar presente una variante de cualquiera de estos genes mencionados anteriormente, y según estudios recientes, una variante del gen  FLJ10986 marcaría tendencia a la enfermedad en los pacientes. 

Bibliografía:

• http://www.medterms.com/script/main/art.asp?articlekey=34048

• http://ghr.nlm.nih.gov/gene/ALS2

• http://ghr.nlm.nih.gov/gene/SETX

• http://ghr.nlm.nih.gov/gene/C9orf72

• http://ghr.nlm.nih.gov/condition/amyotrophic-lateral-sclerosis

• http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa070174

• http://archneur.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=581269

• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1182077/

Pruebas para Esclerosis Lateral Amiotrófica

Siendo una enfermedad cuyas manifestaciones clínicas aparecen lenta y tardíamente y desde el principio son ya de gran impacto en el sistema nervioso periférico, este trastorno no nos permite diagnosticarlo antes del aparecimiento de sus signos y síntomas. Sin embargo, cuando se presume ELA, hay gran cantidad de pruebas que nos permiten identificarlo. Como principales tenemos:

Electromiograma, sirve como prueba
para gran cantidad de enfermedades
neurodegenerativas

• Tamizaje: Se utiliza el electroneuromiograma para verificar el estado de la transmisión y la actividad eléctrica, tanto de músculos como los nervios que los inervan.
  
  
• Confirmatoria: Son pruebas genéticas específicas que son de mayor utilidad para Esclerosis Lateral Amiotrófica familiar, buscando mutaciones del gen SOD1 para la Super Oxido Dismutasa.

Bibliografía y lugares de consulta para mayor información:

Esclerosis Lateral Amiotrófica:
http://espanol.ninds.nih.gov/trastornos/esclerosis_lateral_amiotrofica.htm
Estudios del gen SOD1 en ELA:
http://europepmc.org/abstract/MED/8351519/reload=0;jsessionid=xj4Gk6jF63aPDeux3o40.16
Electromiograma:
http://www.mapfre.com/salud/es/cinformativo/electromiogramas.shtml